Импликор Аннул. (табл. п. плен. о. 5 мг+25 мг № 50) Лаборатории Сервье Индастри Франция в аптеках города Красноуфимска

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-004583
Дата регистрации:	20.12.2017
Дата окончания действия регистрационного удостоверения:	Аннул. N25-6/515 от 11.06.2024
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Лаборатории Сервье - Франция
Производитель:	Лаборатории Сервье Индастри - Франция
Торговое наименование лекарственного препарата:	Импликор
Международное непатентованное или химическое наименование:	Ивабрадин+Метопролол

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	5 мг+25 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.
		14 шт. - блистеры - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (6) - пачки картонные-
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	5 мг+50 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.
		14 шт. - блистеры - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (6) - пачки картонные-
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	7.5 мг+25 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.
		14 шт. - блистеры - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (6) - пачки картонные-
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	7.5 мг+50 мг	3 года	При температуре не выше 30 град.
		14 шт. - блистеры - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные- 14 шт. - блистеры (6) - пачки картонные-

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (готовой ЛФ)	Лаборатории Сервье Индастри	905, route de Saran, 45520 Gidy, France	Франция
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Лаборатории Сервье Индастри	905, route de Saran, 45520 Gidy, France	Франция
3	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Лаборатории Сервье Индастри	905, route de Saran, 45520 Gidy, France	Франция
4	Выпускающий контроль качества	Лаборатории Сервье Индастри	905, route de Saran, 45520 Gidy, France	Франция

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного ИМПЛИКОР

Торговое наименование: Импликор

Фармакотерапевтическая группа Бета-адреноблокаторы, другие комбинации.

Код ATX: C07FX05.

Грунннровочное наименование: Ивабрадин + Метопролол

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Дозировка 5 мг + 25 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;

вспомогательные    вещества:    целлюлоза    микрокристаллическая    71,37    мг,    крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мальтодекстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг;

Оболочка: глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.

Дозировка 7,5 мг + 25 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;

вспомогательные    вещества:    целлюлоза    микрокристаллическая    68,675    мг,    крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мал ьто декстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0.64 мг;

Оболочка: глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.

Дозировка 5 мг + 50 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 50 мг;

вспомогательные вещества:    целлюлоза микрокристаллическая    97,25    мг,    крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 72 мг, мал ьто декстрин 12 мг, магния стеарат 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг;

Оболочка: глицерол 0,36288 мг, гипромеллоза 6,031872 мг, макрогол 6000 0,385152 мг, магния стеарат 0,36288 мг, титана диоксид 1,161216 мг.

Дозировка 7,5 мг + 50 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 50 мг;

вспомогательные вещества:    целлюлоза    микрокристаллическая    94,555    мг,    крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 72 мг, мальтодекстрин 12 мг, магния стеарат 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг;

Оболочка: глицерол 0,36288 мг, гипромеллоза 6,031872 мг, макрогол 6000 0,385152 мг, магния стеарат 0,36288 мг, титана диоксид 1,161216 мг.

Описание

Таблетки 5 мг + 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки,    покрытые    пленочной оболочкой,    белого    цвета,    с гравировками на одной стороне,  на другой цифра 1.

Таблетки 7,5 мг + 25 мг

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне ,  на другой -цифра 3.

Таблетки 5 мг + 50 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки,    покрытые    пленочной оболочкой,    белого    цвета,    с  гравировками на одной стороне, на другой - цифра 2.

Таблетки 7,5 мг + 50 мг

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне , на другой - цифра 4.

Фармакологические свойства

Фармакодннамика

Механизм действия

Ивабрадии

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании /г каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с 1ь каналами сетчатки глаза, сходными с h каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование /и каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).

Метопролол

Метопролол - кардиоселективный блокатор, блокирующий pi-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования р2-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью (ВСА).

Фармакодинамические свойства

Ивабрадин

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (См. раздел «Побочное действие»).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.

Метопролол

Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Он обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.

Клиническая эффективность и безопасность

Ивабрадин

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований (три из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному - в сравнении с атенололом и амлодипином) у пациентов со стабильной хронической стенокардией.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения

физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

Прием ивабрадина пациентами, принимающими атенолол в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб на спаде его фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь).

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10 мг в сутки , в то время как на максимуме активности ивабрадин (через 3-4 часа после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого как снижение приступов стенокардии, по меньшей мере до 3 в неделю и / или увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм по крайней мере на 60 сек во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5 мг один раз в сутки или к нифедипину в дозе 30 мг один раз в сутки Не было показано улучшения показателей эффективности ивабрадина, оцениваемой по достижению вторичных конечных точек при выполнении нагрузочных проб, на спаде терапевтической активности, в то же время эффективность была показана на максимуме активности (3- 4 часа после приема ивабрадина внутрь).

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время

лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (01 ICC) было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг два раза в день), не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%, в группе плацебо - 2,1%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение числа случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс 1 и выше). В данном исследовании была использована более высокая, по сравнению с одобренной, доза, что тем не менее не объясняет полученных результатов.

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40 %), 86,9 % которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых

заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения -12,0% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо, соответственно).

Метопролол

У пациентов с ишемической болезнью сердца метопролол снижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены снижением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.

Применение у детей и подростков

Применение препарата Импликор* у детей и подростков в возрасте до 18 лет недостаточно изучено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе препарата Импликор® существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.

Ивабрадин

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание и биодоступность

После приёма внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (Стах) достигается

примерно через 1 час после приёма внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения у пациентов в равновесном состоянии - около 100 л. Стах при длительном приеме в дозе 5 мг 2

раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV = 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S 18982), доля которого составляет 40% от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4, может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Период полувыведения (Т1Л) ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 часа

(70-75% площади под кривой «концентрация-время», AUC), а эффективный Т1/2- 11 часов.

Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс - 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизменном виде.

Линеиность/нелинеиность фармакокинетики

Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и Cmix) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Влияние снижения функции почек (клиренс креатинина, КК, от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пыо) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (10 баллов и более по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 этот риск ниже (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Метопролол

Всасывание и распределение

После приема внутрь метопролол полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Стах в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема.

Из-за эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность составляет примерно 50 % при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40 %. Связь с белками плазмы крови - незначительная (5-10%).

Метаболизм

Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Гри известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности.

В метаболизме препарата основное, но не единственное участие принимает изофсрмент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6, скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.

Выведение

Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95 % метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде - около 5 %, в отдельных случаях - до 30 %. Период полувыведения (Т]Г)) составляет около 3,5 часа (от 1 до 9 часов). Плазменный клиренс

составляет приблизительно 1 л/мин.

Особые группы паииентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и Стах) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

Нарушение функции печени

Повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет I.

Метопролол проникает в грудное молоко. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3,7 раз превышать его концентрацию в крови матери.

Показания к применению

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим препаратам группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности), а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

• Выраженная или симптоматическая брадикардии (см. раздел «Способ применения и дозы»);

• Кардиогенный шок;

• Острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, атриовентрикулярной блокадой I степени, артериальной гипотензией (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью;

• Синдром слабости синусового узла (включая, синоатриальную блокаду);

• Атриовентрикулярная блокада II и III степени;

• Тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия;

• Нестабильная или острая сердечная недостаточность;

У пациентов, периодически получающих кратковременное лечение бета-адреномиметиками;

• Пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которых сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией);

• Нестабильная стенокардия;

• Тяжелое заболевание периферических сосудов;

• Нелеченая феохромоцитома;

• Тяжелая печеночная недостаточность

• Метаболический ацидоз;

• Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и обладают способностью снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

• Беременность, грудное вскармливание и применение женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучалась).

С осторожностью

У пациентов с:умеренно выраженной печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести; врожденным

удлинением интервала QT или одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT; стенокардией Принцметала; бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких; атриовентрикулярной блокадой 1 степени; с нарушениями ритма сердца; инсультом; тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин); артериальной гипертензией; хронической сердечной недостаточностью; обструктивной болезнью легких; сахарным диабетом, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов; псориазом; тиреотоксикозом; пигментной дегенерацией сетчатки; тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и получавших десенсибилизирующую терапию, пожилого возраста (старше 65 лет) (см. раздел «Особые указания»).

При: ХСН и нарушениях внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронии; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA (Ныо-Йоркской кардиологической ассоциации); одновременном применении амиодарона или мощных антиаритмических препаратов 1 класса; общем наркозе (см. раздел «Особые указания»).

Предупреждения в отношении одновременного приема с другими лекарственными препаратами указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Лекарственный препарат Импликор* противопоказан при беременности, учитывая имеющиеся данные для его компонентов (см. раздел «Противопоказания»),

В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск у человека не установлен, поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.

Данные о применении метопролола во время беременности ограничены (известно о менее чем 300 случаях завершившихся беременностей). Результаты исследований на животных не демонстрируют прямой или косвенной репродуктивной токсичности метопролола. Метопролол возможно назначать беременным только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток через плаценту, что может  повышать риск преждевременных родов, выкидыша и внутриутробной гибели плода. Возможно также появление ряда нежелательных эффектов у плода и новорожденного, включая гипогликемию, брадикардию, снижение АД и нарушения дыхания. Риск сердечно-легочных осложнений выше в постнатальном периоде. Применение препарата во время беременности должно сопровождаться постоянным контролем за состоянием плода, а также в течение нескольких дней после родов.

Период грудного вскармливания

Применение лекарственного препарата Импликор* в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В исследованиях на животных обнаружено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения ивабрадина. грудное вскармливание должно быть прекращено и должен быть выбран другой способ вскармливания ребенка. Метопролол накапливается в грудном молоке в количестве, в 3 раза превышающем концентрацию в плазме крови матери.

Фертильностъ

Клинические данные о влиянии препарата Импликор® на способность к деторождению не получены.

В доклинических исследованиях не установлено влияние ивабрадина и метопролола на фертильность животных.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время приема препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения и дозы

Импликор* следует принимать внутрь по 1 таблетке 2 раза в сутки, утром и вечером, во время еды, запивая достаточным количеством жидкости. Концентрация метопролола в плазме крови повышается при одновременном приеме с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»). Этот факт должен учитываться при лечении пациентов, которые принимали метопролол натощак перед назначением лекарственного препарата Импликор®.

Лекарственный препарат Импликор* назначают только пациентам, которые уже принимают ивабрадин и метопролол в оптимальных дозах.

При необходимости коррекцию дозы следует проводить монопрепаратами ивабрадина и метопролола.

Решение об изменении режима дозирования рекомендуется принимать на основании ряда обследований, включающих показатели ЧСС, ЭКГ или результаты 24-часового холтеровского мониторирования, а также при условии стабильного приема пациентом оптимальной дозы метопролола и ивабрадина.

Если не наблюдается уменьшения симптомов стенокардии в течении 3 месяцев после начала лечения, лечение Импликором® следует прекратить.

Если в период лечения ЧСС в покое снижается ниже 50 уд/мин или у пациента развиваются симптомы, характерные для брадикардии (головокружение, повышенная утомляемость или снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить, осуществляя подбор новой дозы для препаратов на основе монокомпонентов, чтобы обеспечить прием оптимальной дозы метопролола. После снижения дозы монокомпонентов ивабрадина и метопролола необходимо контролировать ЧСС (см. раздел «Особые указания»). Лечение должно быть отменено, если, несмотря на снижение дозы, ЧСС остается ниже 50 уд/мин или сохраняются симптомы брадикардии.

При почечной недостаточности

Пациентам с почечной недостаточностью нри величине клиренса креатинина выше 15 мл/мин не требуется изменения дозы лекарственного препарата Импликор*.

При снижении клиренса креатинина ниже 15 мл/мин применять препарат следует с осторожностью.

При печеночной недостаточности

Препарат Импликорк можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Импликор® у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести препарат противопоказан (см. раздел «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 65 лет применять препарат Импликор* следует с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).

Применение у детей и подростков

Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата Импликорк у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена (нет данных).

Побочное действие

Профиль безопасности лекарственного препарата Импликор1' основан на известных профилях безопасности каждого из его действующих веществ по отдельности.

Из нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти ИЛР носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Наиболее частыми НЛР во время лечения метопрололом были: брадикардия, «кошмарные» сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

В Таблице 1 представлена информация о НЛР, которые были отмечены при применении ивабрадина и метопролола по отдельности, и классифицированных согласно MedDRA. Для обозначения частоты использована следующая классификация:

Очень часто: ≥ 1/10

Часто: от ≥ 1/100 до < 1 /10

Нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100

Редко: от ≥ 1/10000 до < 1/1000

Очень редко < 1/10000

Частота не уточнена (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении ивабрадина и метопролола

Органы и системы органов (по терминологии MedDRA)	Нежелательная реакция (по терминологии MedDRA)	Частота
		Ивабрадин	Метопролол
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	эозинофилия	нечасто
	тромбоцитопения		редко
	лейкопения		очень редко
Нарушения со стороны иммунной системы	обострение псориаза		нечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	гиперурикемия	нечасто
	гипогликемия		нечасто
Нарушения психики	депрессия		нечасто
	ночные кошмары, патологические сновидения		часто
	повышенная возбудимость		редко
	тревога		редко
	спутанность сознания		нечасто
	галлюцинации		нечасто
	деперсонализация		очень редко
Нарушения со стороны нервной системы	головная боль	часто	часто
	амнезия		очень редко
	замедление скорости психических и двигательных реакций, понимания		нечасто
	сонливость		часто
	бессонница		часто
	головокружение	часто	часто
	эпизоды потери сознания	нечасто*	редко
	парестезия		нечасто
	ступор		нечасто
Нарушения со стороны органа зрения	Изменения световосприятия (фосфены)	очень часто
	нечеткость зрения	часто
	нарушение зрения	нечасто*	редко
	ксерофтальмия		очень редко
	синдром "сухого глаза"		нечасто
	раздражение конъюнктивы глаз		нечасто
	снижение продукции слезы		редко
	диплопия	нечасто*
	конъюнктивит		редко
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	системное головокружение (вертиго)	нечасто
	шум в ушах		редко
	нарушение слуха, снижение слуха		очень редко
	глухота		очень редко
Нарушения со стороны сердца	брадикардия	часто	часто
	атриовентрикулярная блокада 1 степени (на ЭКГ удлинение интервала PQ)	часто
	атриовентрикулярная блокада I степени		нечасто
	желудочковые экстрасистолы	часто
	ощущение сердцебиения	нечасто	часто
	суправентрикулярные экстрасистолы	нечасто
	фибрилляция предсердий	часто
	атриовентрикулярная блокада II степени	очень редко
	атриовентрикулярная блокада III степени	очень редко
	синдром слабости синусового узла	очень редко
	сердечная недостаточность		нечасто
	кардиогенный шок		нечасто
	учащение и утяжеление приступов у пациентов со стенокардией		очень редко
	нарушения ритма сердца		редко
	нарушение проводимости миокарда		редко
	боль в грудной клетке		нечасто
	неконтролируемое АД	часто
	артериальная гипотензия (возможно, обусловленная брадикардией)	нечасто*
	ортостатическая гипотензия (с обмороками)		часто
	ощущение похолодания конечностей		часто
	болезнь Рейно		часто
	сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми нарушениями сосудов конечностей до начала лечения)		очень редко
	перемежающаяся хромота		нечасто
	снижение АД		нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	одышка	нечасто
	бронхоспазм (в том числе у пациентов, не имеющих указаний на бронхообструктивный синдром в анамнезе)		нечасто
	ринит		редко
	одышка при физической нагрузке		часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота	нечасто	часто
	запор	нечасто	часто
	диарея	нечасто	часто
	боли в животе	нечасто*	часто
	рвота		часто
	сухость слизистой оболочки полости рта		редко
	дисгевзия		редко
	ретроперитонеальный фиброз		очень редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	гепатит		очень редко
	отклонения показателей функции печени		редко
	нарушения функции печени		редко
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	ангионевротический отек	нечасто*
	кожная сыпь	нечасто*	нечасто
	дистрофические изменения кожи		нечасто
	покраснение кожи	редко*
	кожный зуд	редко*
	крапивница	редко*	нечасто
	гипергидроз		нечасто
	алопеция		редко
	реакции фотосенсибилизации		очень редко
	псориаз, кожные псориазоподобные высыпания		нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	мышечные спазмы	нечасто	редко
	артралгия		очень редко
	мышечная слабость		редко
	мышечные судороги		нечасто
	астения (возможно, как следствие брадикардии)	нечасто*
Общие расстройства и нарушения в месте введения	повышенная утомляемость	нечасто*	очень часто
	общее недомогание (возможно, как следствие брадикардии)	редко*
	отеки		нечасто
	увеличение массы тела		нечасто
Лабораторные и инструментальные данные	повышение креатинина в плазме крови	нечасто
	удлинение интервала QTна ЭКГ	нечасто
	повышение активности "печеночных" трансаминаз		редко
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	половая дисфункция/импотенция		редко
	нарушение либидо		часто
	Болезнь Пейрони		очень редко

* Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клиническихисследований

Отдельные нежелательные реакции

Изменение световосприятия (фосфены) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персисгенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77,5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0,5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд/мин и менее.

По данным клинического исследования фибрилляция предсердии наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев.

с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4,86 % пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4,08 % в контрольных группах.

Передозировка

О случаях передозировки лекарственного препарата Импликор1' не сообщалось.

Симптомы передозировки:

Связанные с ивабрадином симптомы передозировки могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.

Связанные с метопрололом. Может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия. атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанное сознание, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могу нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных препаратов, хинидин содержащих лекарственных препаратов, а также барбитуратов.

Симптомы передозировки могут появляться через 20 минут (в период до 2 часов) после приема препарата.

Лечение

Помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 часов после приема препарата и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.

В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится внутривенное введение р-адреномиметиков, например изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальными антидотом метопролола является атропин (в дозе 0,5-2 мг внутривенно), его введению предшествует внутривенное введение глюкагона (1-5 мг, но не более 10 мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учетом желаемого клинического эффекта (добутамин, адреналин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические.

При судорогах рекомендуется медленное внутривенное введение диазепама.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях по изучению взаимодействия между ивабрадипом и метопрололом у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого из действующих веществ. Ниже представлена информация о возможном взаимодействии с другими лекарственными препаратами.

Противопоказания к одновременному применению

Связанные с ивабрадипом

Одновременное применение ивабрадин